O povoamento iniciou-se com um aldeamento indígena, sob proteção de Nossa Senhora dos Prazeres, fundado pelos Jesuítas, em 1562, com o objetivo de defender o Colégio de São Paulo de Piratininga e para facilitar a catequese. Essa aldeia teve sua população aumentada com a vinda dos indígenas de Carapicuíba, trazido por Afonso Sardinha e doutrinado pelo Padre Belchior de Pontes.
A capela de Itapecerica, cujo o nome de origem indígena significa " pedra lisa e escorregadia", assim denominada por estar construída sobre pedras, contava em 1689, com 900 pessoas dirigidas pelo Padre Diogo Machado.
Por longo tempo, a colonização ficou reduzida ao aldeamento.Somente em 1827, suas atividades agrícolas foram incentivadas com a criação pelo Governo Imperial de uma colônia, onde radicaram-se imigrantes Alemães. Nessa época foi Implantado pela Estrada de Ferro Sorocabana o ramal Mairinque- Santos, atravessando a região e possibilitando o escoamento da produção local.
O sucesso da colônia Alemã, das lavouras e a facilidade de acesso atraíram outros povoadores, assim, foi criado em 1841, a freguesia do Imbu, em 1877, elevada a Município com o nome Itapecerica.
Em 1944 foi acrescentado em seu topônimo, a partícula "da Serra", em alusão à sua topografia e também para distinguir-se do Município mineiro de igual nome.
